Alicante concentra uno de cada cuatro casos en el país de un trastorno genético que daña el corazón

La enfermedad de Fabry, un trastorno genético considerado raro, presenta en la provincia de Alicante una incidencia muy superior a la esperada, lo que ha convertido a este territorio en un foco de referencia para la investigación biomédica en España. Mientras que la prevalencia estimada en el país es de aproximadamente un caso por cada 120.000 habitantes —lo que equivale a unos 400 pacientes en total para toda la geografía española—, en Alicante se han identificado más de un centenar de casos cuando por población le corresponderían entre ocho y diez.

Esto supone una concentración inusualmente alta, que representaría en torno a uno de cada cuatro o incluso uno de cada tres pacientes diagnosticados en España, según las estimaciones clínicas, de un trastorno considerado grave pues puede causar insuficiencia cardíaca en el paciente así como daño renal hasta el punto de hacer necesaria la diálisis o el trasplante del órgano.

Este desequilibrio epidemiológico no solo ha llamado la atención de la comunidad científica, sino que ha impulsado el desarrollo de un proyecto de investigación específico en la provincia para analizar datos clínicos, biomarcadores y miles de variantes genéticas durante un periodo de dos años para avanzar hacia una medicina personalizada.

Este estudio impulsado desde la provincia, con la participación del Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica (Isabial), y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) se centrará en identificar posibles modificadores genéticos o predisposiciones individuales que puedan explicar esta variabilidad intrafamiliar. La doctora Rosario Sánchez Martínez, jefa del Servicio de Medicina Interna del Hospital General Universitario Doctor Balmis y coordinadora del Grupo de Investigación en Enfermedades Raras de Isabial, asegura que comprender estos mecanismos permitiría «quitar el peso» de la mutación principal como única explicación y avanzar hacia una visión más completa del desarrollo de la enfermedad.

El Instituto Isabial y la Universidad Miguel Hernández buscan identificar patrones genéticos para predecir una evolución agresiva de la dolencia

Mutación

La mayoría de los pacientes identificados comparten una misma mutación del gen GLA, la variante p.S238N, lo que refuerza la hipótesis de un posible efecto fundador, es decir, la transmisión de la mutación a partir de un antepasado común, calificado por la doctora como un «pilar fundamental de la investigación». Sin embargo, todavía no se ha podido determinar el origen exacto de esta concentración de casos en la provincia de Alicante.

La médico destaca que es una dolencia altamente heterogénea. Aunque todas las variantes afectan al mismo gen, las manifestaciones clínicas pueden variar considerablemente en función del tipo de mutación. Pero lo más llamativo, señala, es que incluso dentro de una misma variante genética -como ocurre en Alicante- los pacientes no presentan una evolución uniforme. «Ni hombres ni mujeres, ni siquiera teniendo la misma variante, se comportan igual», explica, lo que pone de manifiesto la necesidad de buscar otros factores que influyan en la progresión de la enfermedad.

Esta gran variabilidad clínica y heterogeneidad es uno de los grandes retos de la enfermedad de Fabry es una patología hereditaria ligada al cromosoma X que provoca la acumulación de sustancias grasas en distintos órganos del cuerpo debido a un déficit enzimático. Suele afectar de forma más severa a los varones. La edad de aparición también varía según la mutación, pudiendo manifestarse desde la infancia o retrasarse hasta los 30 o 40 años.

Diálisis

Con el tiempo, esta alteración puede derivar en complicaciones graves, especialmente a nivel cardíaco y renal. Su comportamiento clínico es especialmente complejo, ya que puede manifestarse de forma muy diferente entre pacientes: algunos presentan síntomas leves o de aparición tardía, mientras que otros desarrollan afectaciones severas como hipertrofia ventricular que deriva en insuficiencia cardíaca o complicaciones renales que pueden requerir diálisis o trasplante. También puede causar accidentes cerebrovasculares, dolores neuropáticos, dolor y ardor en las extremidades, problemas gastrointestinales y opacidades corneales. El perfil más habitual es el de un varón en la cuarta década de la vida con afectación cardíaca significativa, aunque en muchos casos el daño renal comienza antes.

Los estudios familiares han mostrado que cada paciente diagnosticado permite identificar, de media, más de cuatro casos adicionales en su entorno, lo que pone de relieve la importancia del cribado familiar para mejorar el diagnóstico precoz y la prevención de complicaciones. Sin embargo, la falta de herramientas pronósticas robustas que permitan anticipar qué personas desarrollarán formas más severas limita la individualización del tratamiento y dificulta la definición del momento óptimo de inicio de terapias específicas.

En este contexto, resulta prioritario la formación de redes de investigación e integrar datos clínicos, biomarcadores y variaciones genéticas para identificar factores de riesgo o protección que expliquen la variabilidad fenotípica de la enfermedad. Ello permitiría avanzar hacia una estratificación personalizada del riesgo, optimizando el seguimiento y mejorando la toma de decisiones terapéuticas. «Si logramos identificar qué pacientes tienen mayor riesgo, podremos ser más agresivos en el seguimiento o iniciar tratamientos de forma más precoz», afirma, lo que contribuiría a retrasar la aparición de síntomas y mejorar la calidad de vida de los afectados.

Vasos sanguíneos

La investigación que han puesto en marcha Isabial y la UMH, con la participación de distintos centros sanitarios, tiene como fin analizar en profundidad a los pacientes de la provincia que padecen Fabry y comprender por qué esta enfermedad que acumula grasa en los vasos sanguíneos evoluciona de forma tan diferente incluso entre individuos con la misma mutación.

«Lo que queremos entender es qué otros factores, más allá del gen principal, influyen en la gravedad de la enfermedad», explica la doctora Sánchez Martínez. En la práctica clínica, resulta difícil anticipar qué pacientes desarrollarán complicaciones graves y cuáles tendrán una evolución más benigna. Por ello, los investigadores consideran que este proyecto puede suponer un avance decisivo en la forma de abordar la enfermedad.

«La idea es poder identificar modificadores que nos ayuden a predecir qué pacientes van a tener una evolución más agresiva y cuáles no». El estudio combinará información clínica detallada, biomarcadores y análisis de miles de variantes genéticas, con el fin de construir perfiles de riesgo más precisos. Este enfoque permitirá avanzar hacia una medicina más personalizada, en la que el tratamiento y el seguimiento se adapten al riesgo individual de cada paciente.

Daño irreversible

«El objetivo final es poder actuar antes de que se produzca el daño irreversible», señala la doctora. «Si conseguimos identificar a los pacientes de mayor riesgo, podremos intensificar su seguimiento e iniciar tratamientos de forma más precoz, lo que puede cambiar completamente su evolución».

Los expertos destacan también la importancia del diagnóstico precoz como elemento clave para mejorar el pronóstico. En muchas ocasiones, la enfermedad permanece sin detectar durante años debido a la variabilidad de sus síntomas, lo que retrasa el inicio del tratamiento y aumenta el riesgo de daño orgánico permanente.

En este contexto, Alicante no solo se ha consolidado como un punto clave en el estudio de la enfermedad de Fabry, sino también como un ejemplo de colaboración entre investigación y práctica clínica. La estrecha relación entre Isabial, la UMH y el Hospital General Universitario Doctor Balmis ha permitido poner en marcha un modelo integrado que facilita el acceso a pacientes y acelera la traslación de los avances científicos a la asistencia sanitaria.

Los investigadores estiman que los primeros resultados del estudio podrían estar disponibles en aproximadamente un año, mientras que el análisis completo requerirá entre uno y dos años de trabajo. A pesar de encontrarse en una fase inicial, las expectativas son elevadas debido al volumen de pacientes disponibles y a la singularidad genética de la cohorte.

En definitiva, la elevada incidencia de la enfermedad de Fabry en Alicante no solo representa una anomalía epidemiológica de gran interés científico, sino también una oportunidad única para avanzar en el conocimiento de las enfermedades raras y mejorar de forma directa la vida de los pacientes a través de una medicina más precisa, preventiva y personalizada.

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