La UMH de Elche demuestra en ratones que el cannabidiol revierte daños del trastorno del espectro alcohólico fetal

El cannabidiol (CBD) podría abrir la puerta a nuevas terapias frente a algunos de los efectos más frecuentes y discapacitantes del trastorno del espectro alcohólico fetal (TEAF), según demuestra un estudio desarrollado en ratones por científicos del Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). El trabajo concluye que este compuesto es capaz de revertir alteraciones emocionales, adictivas, cerebrales y de la microbiota intestinal provocadas por la exposición al alcohol durante el embarazo.

La investigación, publicada en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy, analiza los efectos de un tratamiento crónico con CBD administrado desde el destete en animales expuestos al alcohol en la etapa perinatal. Los resultados muestran una normalización de la conducta emocional y de la vulnerabilidad a la adicción, especialmente marcada en las hembras, así como una mejoría significativa en la expresión de genes relacionados con la microbiota.

Una patología prevenible sin tratamiento farmacológico

El trastorno del espectro alcohólico fetal es la principal causa prevenible de discapacidad intelectual en el mundo y aparece cuando el cerebro en desarrollo entra en contacto con el alcohol en cualquier momento del embarazo. Entre sus consecuencias se encuentran dificultades de aprendizaje, alteraciones emocionales, mayor riesgo de ansiedad y depresión, problemas en la regulación del comportamiento y, en la edad adulta, una mayor vulnerabilidad a las adicciones.

“A pesar de su enorme impacto social y sanitario, actualmente no existe ningún tratamiento farmacológico aprobado que actúe sobre el origen del problema. Sólo disponemos de intervenciones que ayudan a controlar algunos síntomas”, explica el catedrático de la UMH Jorge Manzanares, investigador principal del estudio. Por ello, el equipo —en el que participan también científicos del Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos (IATA-CSIC) y de la Universidad de Turku (Finlandia)— busca vías terapéuticas capaces de corregir las alteraciones persistentes que deja el alcohol durante el desarrollo.

El papel del sistema endocannabinoide

El trabajo se centra en el sistema endocannabinoide, un conjunto de moléculas y receptores del sistema nervioso implicado en la regulación de procesos clave como la emoción, la motivación, el aprendizaje y la respuesta al estrés. Estudios previos ya habían demostrado que este sistema se ve profundamente alterado tras la exposición prenatal al alcohol, contribuyendo a los problemas emocionales y al aumento del riesgo adictivo.

“El cannabidiol o CBD, un compuesto derivado del cannabis sin efectos adictivos, modula este sistema y cuenta con propiedades neuroprotectoras, antiinflamatorias y ansiolíticas documentadas en otros modelos de daño neurológico”, apunta Manzanares, “por lo que decidimos primero determinar qué efectos emocionales produce la exposición perinatal al alcohol en modelos de ratón, qué biomarcadores podemos utilizar para cuantificar los efectos del alcohol en el cerebro y también la composición de la microbiota de estos animales, para después probar un tratamiento con CBD administrado de manera crónica desde el destete y valorar sus efectos”.

“Hemos podido comprobar que el trastorno del espectro alcohólico fetal produce, además del daño cerebral directo, una alteración en todo el organismo que afecta a la salud intestinal y que el CBD es capaz de modular esta compleja cascada de alteraciones”, destaca el catedrático. En el modelo experimental, los ratones de ambos sexos expuestos al alcohol desarrollaron comportamientos equivalentes a la ansiedad y la depresión y, en el caso de las hembras, una mayor motivación por consumir alcohol.

“La administración temprana y continuada de CBD normalizó los efectos emocionales en ambos sexos”, detalla Manzanares. Además, en las hembras el tratamiento eliminó la vulnerabilidad a la adicción, reduciendo su motivación por beber hasta niveles equivalentes a los de los controles sanos. El CBD moduló también biomarcadores cerebrales clave, incluidos receptores dopaminérgicos y endocannabinoides relacionados con trastornos emocionales y adictivos.

Microbiota, eje intestino-cerebro y diferencias por sexo

Una de las principales novedades del estudio es la atención al denominado eje intestino-cerebro. “Tanto en la salud como en la enfermedad, hay una comunicación bidireccional constante entre el sistema digestivo y el nervioso que influye en la salud física y mental”, explica el profesor de la UMH Francisco Navarrete, primer autor del trabajo. Esta conexión se produce a través de señales neuronales, hormonales e inmunitarias, estrechamente influidas por la microbiota intestinal. “De manera que lo que ocurre en la microbiota intestinal influye en el cerebro y viceversa”, añade.

El equipo comprobó que la exposición al alcohol durante el desarrollo provoca una disbiosis intestinal, una alteración del equilibrio microbiano, que el CBD fue capaz de revertir. El tratamiento recuperó la diversidad microbiana e incrementó la presencia de bacterias asociadas a una mejor comunicación en el eje intestino-cerebro.

No obstante, este efecto no fue idéntico en machos y hembras, que ya presentan perfiles microbianos distintos en condiciones normales. “Nuestros datos sugieren que parte de las diferencias en la vulnerabilidad al trastorno del espectro alcohólico fetal entre machos y hembras podría originarse en el intestino, más que en el cerebro”, señala Navarrete, quien añade que también observaron variaciones dependientes del sexo en la expresión de genes del sistema endocannabinoide. “Estos resultados nos indican que la microbiota intestinal participa activamente en los efectos del trastorno del espectro alcohólico fetal y que restaurarla podría ayudar a corregir algunos de sus efectos sobre el conjunto del sistema nervioso”, concluye.

Modelo preclínico

Los investigadores subrayan que los resultados proceden de un modelo preclínico y “en ningún caso deben interpretarse como una recomendación para automedicarse con CBD, ni mucho menos como una forma de contrarrestar los efectos del alcohol durante el embarazo”, advierte Navarrete. El TEAF sólo puede prevenirse evitando completamente el consumo de alcohol durante la gestación.

"Estamos ante un modelo preclínico y en ningún caso deben interpretarse como una recomendación para automedicarse con CBD, ni mucho menos como una forma de contrarrestar los efectos del alcohol durante el embarazo”

Francisco Navarrete

— Coautor del estudio sobre CBD y alcoholismo

El profesor Manzanares lleva más de 30 años investigando el sistema cannabinoide. El Laboratorio de Neuropsicofarmacología Traslacional del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC, creado hace más de dos décadas, ha sido pionero en el estudio del CBD en modelos animales de enfermedades psiquiátricas y adicciones. En 2023 realizaron el primer estudio sobre el cannabidiol en un modelo animal de TEAF y, recientemente, han demostrado la eficacia en ratones de un nuevo tratamiento para el alcoholismo. En humanos, sus trabajos han identificado el cortisol como biomarcador para monitorizar tratamientos de adicción al alcohol.

En la investigación han participado, además de Manzanares y Navarrete, la investigadora Ani Gasparyan, todos ellos vinculados al Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (Isabial) y a la Red de Investigación en Atención Primaria de Adicciones (RIAPAd) del Instituto de Salud Carlos III. También han colaborado Raúl Cabrera y María del Carmen Collado (IATA-CSIC), así como Richard Aarnio, Francisco López, Semi Helin y Johan Rajander, de la Universidad de Turku.

El estudio ha contado con financiación del Ministerio de Sanidad y el Instituto de Salud Carlos III, de ISABIAL, del Ministerio de Ciencia e Innovación a través del proyecto dirigido por María Carmen Collado, y de la Generalitat Valenciana mediante el Plan GenT liderado por Rubén Cabrera. Asimismo, el IATA-CSIC y el Instituto de Neurociencias UMH-CSIC han recibido apoyo como Centros de Excelencia Severo Ocho.

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