Un hallazgo en la Universidad Miguel Hernández de Elche abre una nueva vía para entender la esquizofrenia

Un equipo del Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández de Elche y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha identificado un circuito cerebral esencial para la memoria espacial, un hallazgo que no solo ayuda a comprender cómo el cerebro recuerda ubicaciones y se orienta en el espacio, sino que también aporta una nueva pista sobre los déficits cognitivos asociados a trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia. El trabajo, publicado en la revista Cell Reports, describe por primera vez una conexión concreta entre los dos hemisferios del hipocampo: neuronas de la región CA1 del hemisferio derecho proyectan hacia el hemisferio izquierdo, en concreto hacia el subículo.

Los resultados del estudio muestran que esta vía interhemisférica resulta necesaria para tareas como recordar dónde están los objetos o decidir correctamente en pruebas de memoria espacial. Además, el equipo ha comprobado que este circuito aparece alterado en un modelo de ratón con una modificación genética equivalente a la "deleción 22q11.2", una condición humana que multiplica el riesgo de desarrollar esquizofrenia y otros trastornos neuropsiquiátricos.

Un puente entre hemisferios para orientarse

El investigador principal del estudio y director del laboratorio de Cognición e Interacciones Sociales del Instituto de Neurociencias, Félix Leroy, explica que “sabíamos que el hipocampo es clave para la memoria, pero no entendíamos bien cómo se comunican sus dos hemisferios. En este trabajo identificamos una vía concreta y demostramos que es necesaria para funciones cognitivas fundamentales”.

El punto de partida del trabajo es una pregunta clásica en neurociencia: cómo se coordina el cerebro entre sus dos mitades cuando realiza tareas complejas. Aunque el encéfalo está dividido en dos hemisferios que procesan la información de manera parcialmente especializada, ambos necesitan intercambiar señales de forma constante. En regiones vinculadas a la memoria y al aprendizaje, como el hipocampo, ese diálogo seguía siendo en gran medida desconocido.

Lo que ahora ha identificado este grupo es una de esas conexiones. Gracias a técnicas de trazado neuronal, los investigadores pudieron seguir el recorrido de las fibras nerviosas y comprobar que neuronas piramidales del CA1 dorsal derecho envían proyecciones no solo hacia el CA1 contralateral, sino también hacia el subículo dorsal izquierdo, una estructura estrechamente ligada al procesamiento de la información espacial. La primera autora del trabajo, Noelia Sofía de León Reyes, resume así la relevancia del hallazgo: “Este circuito actúa como un puente entre las dos regiones y permite integrar la información necesaria para orientarnos y recordar dónde están las cosas”.

Qué ocurre cuando esa conexión se apaga

Para demostrar que esa conexión no era solo anatómica, sino también funcional, el equipo utilizó herramientas optogenéticas, una técnica que permite activar o silenciar neuronas concretas mediante luz. Así, bloquearon selectivamente la proyección desde el CA1 derecho al subículo izquierdo en ratones y analizaron su comportamiento en distintas pruebas cognitivas.

El resultado fue claro. Cuando esa comunicación se interrumpía, los animales mostraban dificultades para recordar la localización de objetos y para resolver tareas que exigían memoria espacial y memoria de trabajo espacial. En cambio, otras funciones no se vieron alteradas. Los ratones mantenían intacta la capacidad de reconocer objetos nuevos y no mostraban cambios relevantes en parámetros relacionados con la ansiedad, la locomoción o la exploración general. “Esto nos indica que esta conexión no es solo estructural, sino que tiene una función muy específica en la memoria espacial”, añade Leroy.

Ese carácter selectivo del circuito es una de las aportaciones más relevantes del estudio. No se trata de una conexión inespecífica del hipocampo, sino de una vía con un papel muy concreto en la orientación y el recuerdo de ubicaciones. El trabajo, además, precisa que la proyección estudiada parte del hemisferio derecho y llega al subículo dorsal izquierdo, un matiz importante porque la investigación previa ya había sugerido cierta lateralización funcional en el hipocampo: un hemisferio parece participar más en la navegación, y el otro, en algunos tipos de memoria a largo plazo.

Alteraciones en un modelo ligado a la esquizofrenia

La segunda gran aportación del trabajo es su relación con la enfermedad psiquiátrica. El equipo estudió este mismo circuito en ratones Df16(A)+/−, un modelo animal que reproduce una microdeleción comparable a la 22q11.2 humana. Esta alteración genética está asociada en personas a un amplio abanico de problemas cognitivos y eleva de forma muy marcada el riesgo de esquizofrenia durante la adolescencia y la edad adulta temprana.

En estos animales, los investigadores observaron dos hechos relevantes. Por un lado, déficits en la memoria espacial y en la memoria de trabajo espacial. Por otro, una reducción de las conexiones interhemisféricas entre el CA1 derecho y el subículo dorsal izquierdo. La alteración aparecía en ambos sexos, aunque los machos mostraban déficits más pronunciados en algunas pruebas. “Observamos que cuando este circuito está alterado, también lo está la capacidad de orientarse y recordar. Esto sugiere que la desconexión entre hemisferios podría contribuir a los problemas cognitivos en trastornos psiquiátricos”, explica De León Reyes.

El artículo añade que estos ratones mutantes presentan también una disminución de otras proyecciones del CA1 derecho hacia el hipocampo contralateral, lo que refuerza la idea de una disconectividad en la formación hipocampal adulta. Esa pérdida de conectividad no se apreció en otras regiones vecinas como CA2 o CA3, lo que vuelve a señalar el carácter específico del circuito identificado.

Los autores subrayan, además, que el hallazgo encaja con trabajos previos que ya habían descrito alteraciones del hipocampo en la esquizofrenia y en el síndrome de deleción 22q11.2, tanto en estudios post mortem como en neuroimagen. En este caso, la novedad es que se identifica una vía anatómica concreta cuya disfunción podría participar en ese deterioro cognitivo.

De Mesopotamia neuronal a una posible utilidad clínica

Aunque el estudio se ha realizado en ratones, los investigadores consideran que abre una vía prometedora para el ámbito clínico. Leroy apunta que “este tipo de conexiones podría estudiarse en humanos mediante técnicas de neuroimagen, como la tractografía, combinadas con pruebas cognitivas”. Y añade que, “a largo plazo, esto podría contribuir al desarrollo de nuevas estrategias para detectar alteraciones cerebrales asociadas a trastornos como la esquizofrenia”.

El trabajo también aporta datos valiosos sobre el desarrollo del circuito. Los investigadores comprobaron que estas proyecciones interhemisféricas del CA1 dorsal aparecen ya en fases tempranas del desarrollo cerebral y que alcanzan sus objetivos contralaterales muy pronto. Esa observación refuerza la hipótesis de que una alteración durante el desarrollo, y no solo en la edad adulta, podría estar detrás de parte de los déficits observados después.

Al mismo tiempo, los autores reconocen las limitaciones del estudio. Aunque el silenciamiento optogenético reproduce alteraciones de memoria espacial similares a las del modelo genético, se trata de una manipulación aguda, mientras que la microdeleción 22q11.2 afecta al desarrollo cerebral desde etapas tempranas. Por eso, el vínculo entre la alteración anatómica del circuito y el comportamiento sigue siendo muy sólido, pero todavía requiere nuevas investigaciones para aclarar todos sus mecanismos celulares y evolutivos.

Colaboración internacional y raíces en Sant Joan

La investigación combina neuroanatomía, comportamiento, herramientas virales, optogenética y análisis comparado entre sexos. El trabajo ha contado con la colaboración del laboratorio de Marta Nieto, del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC, donde Noelia Sofía de León Reyes comenzó durante su doctorado a estudiar las conexiones interhemisféricas del hipocampo y obtuvo los primeros resultados preliminares. También ha participado Joseph A. Gogos, de la Universidad de Columbia, creador del modelo de ratón Df16(A) de microdeleción 22q11, así como la experta del Instituto de Neurociencias Cristina García Frigola, que aportó herramientas virales para la manipulación y el análisis de circuitos neuronales.

El artículo, titulado Interhemispheric CA1 projections to the subiculum support spatial cognition and are affected in a mouse model of the 22q11.2 deletion syndrome, firma como autores a Noelia S. de León Reyes, Maria Helena Bortolozzo-Gleich, Helden Natalia Velez Gonzalez, Yumi Nomura, Cristina García Frigola, Marta Nieto, Joseph A. Gogos y Félix Leroy, y ha sido publicado en Cell Reports, volumen 45, con DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117114.

La investigación ha sido posible gracias a financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del programa Horizonte 2020, de la Agencia Estatal de Investigación a través del programa Severo Ochoa para Centros de Excelencia, de la Generalitat Valenciana, de la Fundación La Caixa, de la Fundación Severo Ochoa y del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos (NIMH). Además, forma parte del proyecto MotivatedBehaviors, centrado en estudiar cómo se regulan los comportamientos motivados y qué cambios se producen en trastornos asociados a deficiencias del comportamiento social.

El hallazgo, cocinado científicamente en el campus de Sant Joan d’Alacant de la UMH de Elche, no resuelve por sí solo los enigmas de la memoria ni de la esquizofrenia, pero sí coloca una pieza nueva y precisa en ese complejo puzle. Una pieza pequeña, como tantas en neurociencia, pero capaz de explicar por qué el cerebro recuerda dónde estuvo, hacia dónde va y qué puede ocurrir cuando ese diálogo entre hemisferios deja de funcionar.

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