"Reprogramar las células del sistema inmune del cerebro abre una vía contra el alzhéimer"

El estudio que recientemente presentaba habla de «reprogramar» las defensas del cerebro. ¿Qué supone este hallazgo frente a las estrategias que se investigaban hasta ahora contra el alzhéimer?

La enfermedad de Alzheimer está caracterizada por la presencia de dos tipos de agregados proteicos: las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares, los cuales se asocian a inflamación crónica, muerte neuronal y demencia. Las placas amiloides son acumulaciones anormales de la proteína beta-amiloide que se depositan entre las neuronas. Estas placas pueden alterar la comunicación entre las células nerviosas y desencadenar respuestas inflamatorias en el cerebro. Los ovillos neurofibrilares son agregados de otra proteína (tau) que se acumulan en el interior de las neuronas. Cuando la proteína tau pierde su funcionamiento normal, forma estructuras enmarañadas que dificultan el transporte de sustancias dentro de la célula y contribuyen al deterioro y a la muerte celular.

Hasta hace poco, los tratamientos disponibles eran simplemente sintomáticos, es decir, que no alteraban el progreso de la enfermedad. Sólo recientemente se han empezado a desarrollar tratamientos basados en anticuerpos contra las placas amiloides con potencial de modificar el curso de, al menos, una parte de la enfermedad. Sin embargo, las placas no lo son todo, y el arsenal para modificar la formación de ovillos, la inflamación, o la pérdida neuronal sigue siendo muy limitado.

En los últimos años, el panorama se ha revitalizado y los estudios clínicos están empezando a incorporar nuevas dianas terapéuticas, entre ellas la inflamación. Nuestro estudio se suma a esta nueva oleada, con la particularidad de que no sólo busca reducir la inflamación, sino “reeducar” a las propias células del sistema inmune del cerebro, la microglía, para que recuperen su papel protector y ayuden a contener la enfermedad.

En los modelos animales, el tratamiento redujo las placas de beta-amiloide y mejoró el rendimiento en pruebas de memoria. ¿Qué relevancia tienen estos resultados y qué cautelas deben mantenerse?

Los resultados son relevantes porque parten de observaciones en humanos y porque se dirigen a procesos biológicos fundamentales que se mantienen de forma muy similar en distintas especies y ligados a la enfermedad, pero las cautelas que se deben mantener son todas. Este estudio es, en realidad, la continuación de un trabajo previo. En ese trabajo, identificamos la disminución de una proteína llamada PM20D1 en cerebros de donantes con alzhéimer, y demostramos que su reexpresión era capaz de modificar la sintomatología y el curso de la enfermedad en modelos animales. Más tarde, descubrimos que se trataba de una encima capaz de sintetizar una serie de compuestos, uno de los cuales, OLE, ahora hemos demostrado que actúa como “mensajero” modificando la respuesta de la microglía en modelos celulares y animales. Disponemos de cierta evidencia de que OLE podría tener un efecto similar en humanos, pero estos resultados podrían no ser directamente trasladables a los pacientes. Además, es necesaria la realización de toda una serie de ensayos de seguridad y eficiencia que esperamos poder empezar en los próximos meses, pero se trata de un proceso que puede llevar años.

El análisis célula a célula permitió comprobar que la microglía era la que más respondía al tratamiento. ¿Qué les ha enseñado este hallazgo sobre el papel de las defensas del cerebro en la enfermedad?

Ya sabíamos que la microglía era muy importante para el cerebro: ayuda a regular la actividad de las neuronas y eliminar sustancias tóxicas o residuos celulares. También sabíamos que, a lo largo de la enfermedad, la microglía pasa de tener un efecto protector a contribuir a su avance porque sus efectos dañinos acaban superando a los protectores. Sin embargo, este proceso, que se había asociado al agotamiento y a la acumulación de daño en la microglía, parece ser más dinámico de lo que inicialmente esperábamos y, al menos en parte, reversible. Nuestros resultados no sólo proporcionan evidencia del potencial terapéutico del compuesto OLE, sino que también abren el camino al desarrollo de nuevos compuestos destinados a “recuperar” el efecto protector de la microglía.

El compuesto parece actuar tanto sobre la microglía como sobre la supervivencia de las neuronas. ¿Puede abrir una vía terapéutica distinta a la de los tratamientos centrados únicamente en eliminar placas?

Por supuesto, nuestros resultados apuntan a dos mecanismos de acción bien diferenciados. Por un lado, vemos que el compuesto es capaz de modificar el comportamiento de la microglía, haciéndola más eficaz a la hora de encapsular las placas amiloides, reduciendo su tamaño y toxicidad. Incluso al comparar placas del mismo tamaño, los ratones tratados con nuestro compuesto muestran un menor daño en las neuronas circundantes, lo que indica un efecto más allá de la simple eliminación de las placas. Por otro lado, también observamos que las neuronas tratadas parecen responder aumentando la expresión de proteínas que las protegen ante el estrés causado por los agregados proteicos, incrementando así su resiliencia y viabilidad.

Ambos efectos tienen implicaciones más allá de las placas amiloides y podrían contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos encaminados a estimular la resiliencia frente a la enfermedad. 5. Los resultados están protegidos por dos patentes europeas. ¿En qué fase se encuentra ahora la investigación y cuáles serán los próximos pasos para avanzar hacia una posible aplicación clínica?

Aún nos queda mucho y, sí, los resultados están protegidos por dos patentes europeas que son imprescindibles para seguir desarrollando el tratamiento. La primera patente se refiere al uso de PM20D1 como marcador de individuos que no sólo tienen un mayor riesgo de sufrir la enfermedad de Alzheimer, sino que también podrían mostrar un mayor beneficio con el tratamiento, ya que en ellos esta vía de protección está particularmente comprometida. La segunda se refiere directamente al compuesto y a su uso en enfermedades neurodegenerativas. Tenemos una cierta evidencia de que el compuesto podría tener un efecto protector más allá de la enfermedad de Alzheimer. Actualmente estamos realizando estudios de seguridad y profundizando en el mecanismo de acción del compuesto para identificar marcadores de actividad que nos permitan evaluar su eficiencia en futuros estudios en humanos. Los siguientes pasos implican cumplir con todos los requisitos regulatorios y llevar a cabo los controles de calidad necesarios para escalar la producción del compuesto, que generalmente requieren de una fuerte inversión privada, que sólo es posible cuando los desarrollos están protegidos por patentes que salvaguarden la viabilidad de su explotación.

¿Cuáles son los principales obstáculos para trasladar este tratamiento desde los modelos animales hasta pacientes con alzhéimer?

El primero es demostrar seguridad y el segundo, eficiencia. Tratamientos que parecen inocuos en modelos animales pueden no serlo en humanos. Nuestro compuesto es de origen natural y está presente en alimentos de consumo habitual. Sin embargo, pertenece a una familia de compuestos poco estudiados, para los que es necesario recopilar más datos. Actualmente estamos trabajando en ello y explorando diferentes vías potenciales para su desarrollo. Por un lado, al ser un compuesto natural presente en alimentos, podría administrarse como un suplemento alimenticio. Estamos en conversaciones con la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN) para explorar esta posible vía.

Por otro lado, el compuesto también podría ser administrado como medicamento. Para ello, existe toda una serie de procedimientos adicionales que es necesario llevar a cabo para determinar su seguridad y eficacia antes de dar el salto a humanos. Sólo los compuestos que muestran una ventana amplia de seguridad superan esta fase.

Una vez en humanos, el primer paso es confirmar la seguridad del compuesto y, posteriormente, su eficacia. Existen procedimientos que permiten minimizar las posibles dificultades, pero las diferencias genéticas, de metabolismo y de respuesta inmunitaria entre los modelos animales y los humanos requieren de validaciones adicionales.

Tras estos resultados, ¿cree que estamos ante una línea con posibilidades reales de convertirse en tratamiento o todavía queda un recorrido largo antes de saberlo?

Ahora mismo es difícil decirlo. El desarrollo como suplemento alimenticio podría ser, sin duda, más rápido, pero el desarrollo como medicamento podría tener un mayor impacto, al permitir la generación de derivados del compuesto con mayor eficacia.

Pero, más allá de nuestro compuesto, sí que creemos que la reprogramación de la microglía tiene un enorme potencial como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. En este sentido, nuestro grupo ha realizado una pequeña contribución, aunque significativa, para mejorar la comprensión de este proceso, que parece ser más dinámico de lo que inicialmente pensábamos.

Suscríbete para seguir leyendo