Un estudio identifica una “puerta de entrada” clave del neuroblastoma y abre una nueva vía para frenarlo

Un equipo de la Universidad Hebrea de Jerusalén ha identificado un mecanismo que ayuda a explicar cómo el neuroblastoma, uno de los cánceres infantiles más agresivos, logra mantenerse activo y crecer. El hallazgo, publicado en la revista Brain Medicine, apunta a una posible estrategia terapéutica: bloquear una enzima que parece actuar como una pieza central en la maquinaria del tumor.

Para entender la importancia del estudio, conviene empezar por lo básico. El neuroblastoma es un cáncer que se origina muy pronto, antes incluso del nacimiento. Durante el desarrollo del feto, ciertas células llamadas de la cresta neural deberían transformarse en tejido de las glándulas suprarrenales o de los ganglios simpáticos. Pero a veces ese proceso se desvía, y ahí puede empezar el tumor, aunque no se detecte hasta meses después del nacimiento.

Se trata de una enfermedad especialmente relevante en los primeros años de vida. Representa en torno al 28% de los cánceres diagnosticados en bebés en Europa y Estados Unidos. Su comportamiento, además, es muy desigual: algunos casos remiten por sí solos, pero los de alto riesgo son mucho más agresivos, con una tasa de supervivencia a cinco años de alrededor del 40%, una cifra que apenas ha mejorado en décadas.

El óxido nítrico

El nuevo trabajo se centra en una molécula muy conocida por la biología: el óxido nítrico. En condiciones normales, esta sustancia es esencial para el organismo. Ayuda, por ejemplo, a dilatar los vasos sanguíneos y a transmitir señales entre neuronas. El problema aparece cuando sus niveles se mantienen elevados. En ese contexto, el óxido nítrico puede volverse reactivo y alterar proteínas mediante un proceso químico llamado S-nitrosilación, que se ha relacionado con distintos pasos de la progresión del cáncer.

La relación entre el óxido nítrico y los tumores, sin embargo, no es lineal. En cantidades muy altas puede dañar el ADN y favorecer la muerte celular. Pero en niveles más bajos y sostenidos parece hacer justo lo contrario: ayudar al tumor a sobrevivir, crecer y extenderse. El grupo del profesor Haitham Amal ya había observado algo parecido en el glioblastoma, otro cáncer muy agresivo. La gran pregunta era si en el neuroblastoma ocurría lo mismo.

La respuesta del estudio apunta a que sí. Los investigadores analizaron una enzima llamada nNOS, o sintasa neuronal de óxido nítrico, que es una de las responsables de producir esa molécula. Para comprobar su papel en el neuroblastoma utilizaron dos vías distintas: por un lado, trataron células tumorales humanas con un inhibidor selectivo llamado BA-101; por otro, silenciaron genéticamente la propia enzima. La lógica era clara: si ambas estrategias daban el mismo resultado, no estarían ante una casualidad o un efecto secundario del fármaco, sino ante un mecanismo biológico real.

Y eso fue precisamente lo que encontraron. Al bloquear la nNOS, las células de neuroblastoma no solo crecían más despacio, sino que también mostraban señales de ser menos agresivas. Uno de los marcadores más utilizados para medir la malignidad de este tipo de tumor, la sinaptofisina, descendió de forma significativa. En otras palabras, las células parecían perder parte de su “identidad” cancerosa.

Después hicieron la prueba contraria. Si frenar el óxido nítrico calmaba el motor del tumor, aumentar su presencia debía acelerar ese sistema. Para comprobarlo, expusieron las células a una sustancia donadora de óxido nítrico. El resultado fue el inverso: aumentaron varios indicadores asociados al crecimiento tumoral y a la activación de una vía clave llamada mTOR, que regula procesos esenciales para la proliferación celular.

Años en el punto de mira de la investigación oncológica

Ese punto es especialmente relevante porque la vía mTOR lleva años en el punto de mira de la investigación oncológica. El problema es que los fármacos dirigidos directamente contra ella no han funcionado tan bien como se esperaba en neuroblastoma, en parte por la aparición de resistencias y mecanismos de compensación. Este estudio plantea una alternativa: en vez de atacar mTOR de frente, actuar antes, bloqueando la señal que la activa.

Para comprobar si este efecto también se mantenía fuera del laboratorio, los investigadores pasaron a ratones. Implantaron células de neuroblastoma humano en animales inmunodeprimidos y, una vez que los tumores fueron palpables, administraron BA-101 durante 22 días. Los resultados fueron contundentes: los tumores tratados crecieron mucho menos que los del grupo de control, con reducciones significativas tanto en volumen como en peso. Además, los animales no mostraron una pérdida de peso relevante, lo que sugiere que el tratamiento fue bien tolerado al menos en ese modelo.

El profesor Amal, autor principal del estudio, subraya que lo más llamativo fue la consistencia de los resultados. Según explica, la coincidencia entre las pruebas moleculares, los ensayos celulares y el efecto sobre el crecimiento tumoral en ratones apunta a que la nNOS no es un actor secundario, sino un elemento clave en la señalización que sostiene este cáncer. En la misma línea, el primer autor del trabajo, Shashank Kumar Ojha, destaca que el hecho de que el fármaco y el silenciamiento genético produjeran de forma independiente el mismo patrón de respuesta refuerza mucho la solidez del hallazgo.

Aun así, los propios autores reconocen varias limitaciones importantes. El trabajo en células se basa en una sola línea celular, lo que no refleja toda la diversidad genética del neuroblastoma real. Además, la composición química exacta de BA-101 sigue siendo confidencial mientras avanza el proceso de patente, lo que de momento impide una replicación independiente completa por otros laboratorios. Tampoco está del todo claro si el daño funcional observado depende directamente del llamado estrés nitrosativo o si existen pasos intermedios todavía no descritos.

Pese a esas cautelas, el mensaje de fondo del estudio es claro. El eje nNOS-mTOR existe, puede modificarse con fármacos y, al menos en ratones, responde con fuerza al bloqueo. Eso no significa que haya un tratamiento listo para usar en niños, ni mucho menos. Entre un experimento en animales y una terapia clínica hay una distancia enorme. Pero sí significa que los investigadores han identificado una vía concreta que antes no estaba tan clara y que ahora puede explorarse con más precisión.

Dicho de otra forma: el estudio no resuelve todavía el problema del neuroblastoma, pero sí señala una nueva puerta. Y en un tumor tan difícil y tan letal en sus formas más agresivas, encontrar una puerta nueva ya es, por sí solo, un avance importante.

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